jueves, 11 de octubre de 2012

Diferencias inter-individuales entre las características que afectan negativamente a los moderados efectos del cortisol en la formación de la memoria: Descubrimientos preliminares de dos estudios (26-8-2011)


Heather C. Abercrombie, Michelle M. Wirth, Roxanne M. Hoks

Abstracto

El profundo arousal emocional modera los efectos del cortisol en la memoria. Sin embargo se desconoce cómo de estable es la moderación de las diferencias interindividuales en los efectos del cortisol en la memoria. En dos estudios (con 31 hombres sanos en el Estudio 1, y 42 sujetos saludables (22 mujeres) en el Estudio 2) medimos los rasgos negativos que afectan (NA) y presentamos dibujos emocionales y neutros. En el Estudio 1 manipulamos los niveles endógenos de cortisol usando un estresor oral codificado. En el Estudio 2, usando un diseño placebo-control aleatorio, manipulamos farmacológicamente los niveles de cortisol previos a la codificación (0’1 mg/kg de hidrocortisona frente a una solución salina de unos 30 minutos). Después se evaluaba el recuerdo libre de los dibujos. Los rasgos NA repetidamente moderaron la relación entre cortisol y formación de la memoria. Los descubrimientos sugieren que la dirección de los efectos podría variar según el sexo. En hombres, el cortisol se relacionaba con la facilitación de la memoria en sujetos con menores características NA. Contrariamente, las mujeres con unas mayores características NA mostraban mayores niveles de cortisol relacionados con un incremento de la memoria. Las características NA podrían ser un predictor estable de las diferencias inter-individuales de los efectos neurocognitivos del cortisol durante los estresares.

Palabras clave

Afectar, cognición, cortisol, emoción, endocrino, hormonas, aprendizaje, memoria, estrés y rasgos/características.

Introducción

Las predisposiciones cognitivas negativas estables incrementan la vulnerabilidad para la afectación de las psicopatologías (Alloy y cols., 2006). En suma, los desencadenantes psicopatológicos y sintomatológicos del estrés se dan en algunos pero no en todos los individuos (Monroe y Harkness, 2005). Sin embargo, los mecanismos responsables de las diferencias inter-individuales en la vulnerabilidad a los estresares no se entiende del todo. Un aspecto de la vulnerabilidad al estrés podría involucrar diferencias inter-individuales en los efectos del estrés en procesos neurocognitivos (ej: desencadenantes de la memoria emocional por depresión; sobreconsolidación del material relacionado con la amenaza en el Síndrome de Estrés Post-traumático; SEPT).
El aumento de la hormona del estrés (cortisol) es un mecanismo primario mediante el que el estrés altera los procesos neurocognitivos (de Kloet y cols., 1999). La dirección de los efectos de los glucocorticoides (GCs; ej., cortisol en primates y corticosteronea in roedores) en el aprendizaje varía dependiendo de la magnitud del aumento de los GC: el aumento de ligero a moderado mejora muchos procesos neurobiológicos relacionados con la formación de la memoria, pero niveles elevados de cortisol a menudo dificultan la formación de la memoria (Lupien y McEwen, 1997; Pittenger y Duman, 2008). En suma, los efectos facilitatorios de los GCs en la formación de la memoria depende del arousal emocional y de el aumento de los GCs (Okuda y cols., 2004; Abercrombie y cols., 2006). Se necesita la relación del arousal con la activación noradrenérgica en la amígdala basolateral para que los GCs afecten a la memoria (Roozendaal y cols., 2006b). En suma, un amplio trabajo ha examinado cómo los factores y las elevaciones de los GCs (medio neural en curso y estado emocional) moderan el efecto de los GCs en la memoria. Sin embargo, se desconoce hasta dónde las diferencias inter-individuales (o “características/rasgos”) moderan los efectos de las hormonas del estrés en la memoria emocional.
El disposicional “estilo afectivo” se refiere a las diferencias inter-individuales consistentes en el humor, la reactividad emociona y la regulación de las emociones (Davidson, 2000). Los estudios que examinaron un amplio conjunto de medidas comportamentales y psicológicas (Davidson, 2000) muestran que el estilo afectivo puede estar incluido en medidas biológicas y en medidas que afectan a las características de auto-presentación. En este proyecto usamos las Células de Afecto Positivo y Afecto Negativo (CAPAN): Versión de Rasgos (Watson y cols., 1988) como un índice de las diferencias inter-individuales en las características del arousal afectivo.
Usamos dos paradigmas diferentes para examinar en los individuos sanos cómo las características del arousal emocional moderan la relación entre los agudos aumentos del cortisol y la formación de la memoria. En el Estudio 1 incluimos sólo a los hombres, y manipulamos los niveles de cortisol endógeno usando un estresor basado en el laboratorio inmediatamente después de codificar los estímulos emocionales y neutrales. Los datos del Estudio 1 que examinan los efectos moderados de los agudos incrementos negativos (Estado NA) en la relación del cortisol con la facilitación de la memoria han sido previamente publicados (Abercrombie y cols., 2006). El estudio 2 incluye hombres y mujeres y manipulamos los niveles de cortisol exógenos usando administración de hidrocortisona o de placebo durante la codificación de la memoria.
Porque la investigación muestra que el cortisol facilita la formación de la memoria preferentemente en individuos en un estado de arousal emocional, hipoteizamos que esos descubrimientos podrían extenderse a las medidas de las características del arousal emocional. En otras palabras,  hipoteizamos que el cortisol podría facilitar la formación de la memoria emocional preferentemente en individuos que muestren altos niveles de arousal emocional (en particular, arousal emocional negativo). Además, un rápido crecimiento en la literatura ha establecido diferencias en el sexo relacionadas con la memoria y el estrés (Shors, 2006; Andreano y Cahill, 2009; Wolf, 2009). Por tanto hipoteizamos que el rol del arousal emocional como un moderador puede variar según el sexo.
Para hacer inferencias formes sobre el rol del cortisol en la cognición, es esencial examinar conjuntamente los estudios que manipulan farmacológicamente el cortisol y los que lo hacen naturalmente (ej, con un espesor). Los estudios que lo hacen con un estresor de laboratorio limitan las inferencias sobre el rol del cortisol por sí mismo porque otros elementos de una respuesta al estrés (ej: respuesta autónoma; activacón del circuito neural) podrían ser responsables de los efectos observados (lo que puede simplificar la covarianza con el aumento del cortisol). Los estudio que manipulan farmacológicamente el cortisol (frente al placebo) permiten conclusiones formes respecto al rol causal del aumento del cortisol, pero no permiten fácilmente la generalización de las conclusiones por la inducción artificial de la droga al estado psicológico (una elevación del cortisol puede abtenerse de otros aspectos de la respuesta al estrés). Así, usamos dos estudios diferentes para examinar los descubrimientos de ambos tipos de estudios.

Estudio 1

Método

Participantes. 34 estudiantes varones saludables. El criterio de exlusión fue: < 18 años, enfermedades médicas, historial de lesión cerebral, síndrome auto-anunciado o consumo de sustancias, uso diario de tabaco,  cambio a trabajo nocturno o tratamiento con medicación que afecte a los sistemas nervioso o endocrino. El informe escrito fue obtenido según la Revista Institucional de las Bases de las Ciencias de la Salud de la Universidad de Wisconsin.
Fueron excluidos tres participantes: uno reveló que consumía marihuana que parecía que había alterado sus datos y dos por errores del experimentador durante la presentación de estímulos. La muestra final tenía 31 participantes.
Procedimiento. Los participantes tuvieron dos visitas al laboratorio: una sesió inicial (empezando en 1630 h) incluyendo la codificación de la memoria seguida de un estresor oral (Sesión 1), seguido de dos eventos y de una prueba de reconocimiento en la Sesión 2, que empezaba en 1700 o 1800 h. Se incluyen los procedimientos en el informe original (Abercrombie y cols., 2006).
Sesión 1. A los participantes se les dijo que se abstuvieran de comer, ejercitarse y beber cualquier cosa salvo agua durante una hora antes de la sesión. Codificaron 21 fotogramas placenteros, 21 neutrales y 21 desagradables (cada una presentada durante 6 s) del Sistema de Imágenes Afectivas Internacional (SIAI; Lang y cols., 2001). Los niveles de cortisol endógenos se manipularon usando un estresor oral seguido inmeditamente por coificación, la que tenía 5 minutos de anticipación y 15 de habla pública videograbada delante de una audiencia evaluativa de dos personas.
Sesión 2. El recuerdo libre ocurrió 48 horas después de la Sesión 1. A los participantes se les dieron 10 minutos para dar descripciones cortas de todas las imágenes que podían recordar de la Sesión 1. Durante la Sesión 2 después de haber finalizado los otros procedimientos, se midieron las diferencias inter-individuales del arousal afectivo usando los CAPAN (Watson y cols., 1988).
Cortisol salival. Las muestras se obtuvieron usando Salivettes (Sarstedt Inc., Newton, NC), en múltiples puntos clave durante la sesión multiple. Para obtener el output de cortisol asociado al estresor oral usamos muestras recogidas después de la anticipación de los 5 mins, del habla de los 15 y de los 10 tras el habla, donde normalmente los niveles de cortisol alcanzaban el máximo (mirar Fig. 1 de Abercrombe y cols., 2006). Se evaluó el cortisol salivar usando equipos inmunes a los ensayos de enzimas de cortisol de Salimetrics (State College, PA). La media inter.esayo era 7.4%, y la intra-ensayo 3.8%. El out-put del cortisol asociado al estresor oral se calculó usando el área bajo la curva con respecto a la base (AUC; Pruessner y cols., 2003) para las 3 muestras de cortisol recogidas. AUC se evaluó usando valores tranformados logarítmicamente de cortisol (negativos, todas nuestras muestras cayeron por debajo del 1mg/dL).
Análisis de los datos. Hicimos una regresión jerárquica para probar la hipótesis de que las diferencias inter-individuales en NA y el output de cortisol endógeno durante el estrés predice la subsecuente predicción de la representación del recuerdo. En el análisis de regresión, la representación del recuerdo libre (número de dibujos recordados) era la VD, y las VI eran: 1, AUC de cortisol; 2, NA; 3, la interacción entre AUC y NA. El análisis de regresión fue seguido de un análisis post hoc. Usamos la media en Rasgo NA para crear grupos de bajo y alto NA. Las correlaciones entre el AUC del cortisol y la representación de la memoria se compararon para NAs bajos y altos. Además, examinamos si los descubrimientos variaban dependiendo de la valencia.
Para confirmar que estos descubrimientos no eran una recapitulación de descubrimientos previos (Abercrombie y cols., 2006), también examinamos cómo el Estado Na y el Rasgo NA juntos predecían la representación de la memoria.

Resultados y discusión

Los efectos interactivos del Rasgo NA y las diferencias inter-individuales en el output del cortisol inducido por el estrés: Tabla 1. La interacción entre el AUC de cortisol y el Rasgo NA predice significativamente la representación del recuerdo libre, estimado en un 21% de la varianza en índices de recuerdo libre, sobre la varianza estimada por el AUC del cortisol y el Rasgo NA por separado. Para desenredar la interacción significativa, se usó una media post hoc en el Rasgo NA para crear los grupos de rasgos altos y bajos de NA. Un mayor AUC de cortisol relaciona con un mejor índice de representación del recuerdo en el grupo de bajo rasgo NA (r(16) = 0.55,
p < 0.03) pero no en el alto (r(13) = -0.01, n.s). Así, en individuos con menores rasgos NA, había un mayor output del cortisol relacionado con el estrés, relacionado con la facilitación de la memoria. En individuos con un mayor rasgo NA, el output del cortisol relacionado con el estrés no relacionaba con la formación de la memoria.
Los descubrimientos se presentaron de forma separado por una categoría de valencia del estímulo: en el grupo de bajo rasgo NA el mayor AUC de cortisol se relacionaba con un mejo recuerdo para las imágenes agradables (r(16) = 0.56, p < 0.02) y las neutrales (r(16) = 0.58), pero no para las desagradables (r(16) = 0.29). En el grupo del alto rasgo NA, el AUC de cortisol se relacionada con el recuerdo a través de todas las categorías de la emoción.
Los análisis adicionales para asegurarse de que los descubrimientos para el Rasgo NA no fueron simples recapitulaciones de los descubrimientos de los cambios en el Estado NA previamente descritos para esta muestra (Abercrombie y cols., 2006): en esta muestra, un menor Rasgo NA se relacionaba positivamente con un bajo Rasgo NA en la línea base, (30) = 0.43, p < 0.02, y un menor Rasgo NA se relacionaba marginalmente con un mayor incremento en el Estado NA, r(30) = -0.35, p = 0.06, sugiriendo potencialmente que los individuos con un menor Rasgo NA tendían a mostrar un mayor incremento en el Estado NA. Así, para los análisis en curso, añadimos que las variables analizadas predicen subsecuentemente la representación del recuerdo. Incluso después de la inclusión de esas variables de Estado NA en el modelo, la interacción entre Rasgo NA y AUC de cortisol continúa. Además, la media en el Rasgo NA usado aquí produjo diferentes subconjuntos de sujetos que hicieron una ruptura en la media en el cambio en el grupo de Estado NA (usado en el informe previo); sólo el 32% del grupo de bajo rasgo NA también pertenece al grupo de alto estado NA, y sólo el 39% de los sujetos estaban en el mismo grupo para ambas medias de estados y rasgos NA. Así, el descubrimiento presentado aquí es novedoso con respecto a nuestro descubrimiento previo en esta muestra (Abercrombie y cols., 2006).
Sumario: En suma, estos descubrimientos en hombres muestran que el Rasgo NA modera la relación entre el estrés relacionado con las sumas de cortisol endógenas y la representación de recuerdo subsecuente. Sin embargo, la dirección de esos descubrimientos es opuesta a la predicción basada en los descubrimientos respecto al agudo arousal emocional (que el cortisol y la memoria podrían estar relacionados sólo en individuos con un alto rasgo NA). Nuestros descubrimientos actuales muestran que el output del cortisol se relaciona con la facilitación de la memoria sólo en hombres con bajos niveles de Rasgo NA.
Los descubrimientos opuestos para Estado contra Rasgo NA son consistentes con la investigación mostrando efectos opuestos de estrés agudo versus en el aprendizaje emocional en hombres. El estrés agudo y/o la elevación de GC se ha descubierto que facilita el aprendizaje de un número de tareas en hombres, mientras que el estrés crónico a menudo afecta al aprendizaje (Andreano y Cahill, 2009). Uno podría especular que el alto Rasgo NA y un estilo afectivo negativo (posiblemente refleja aspectos seguros del estrés crónico) podría debilitar o bloquear los efectos facilitatorios de la aguda elevación de GC en la formación de la memoria explícita en hombres.

Estudio 2

Método

Participantes. 52 hombres saludables y mujeres encontraron un criterio idóneo (de edad entre 18 y 35; auto-informe de buena salud; inglés fluido). El criterio de exclusión incluyó embarazo, lactancia, uso diario de tabaco, miedo superfluo, historia de respuestas adversas a IV o pérdida de sangre, sintomatología médica o psiquiátrica, afectación médica de la función del SN, respuestas adversas a la medicación por esteriodes y trabajo nocturno. Sólo las mujeres que usaban anticonceptivos hormonales se incluyeron para reducir el riesgo de embarazo y algo que reduzca la variabilidad en la actividad HPA endógena y  en las hormonas reproductivas debido a la fase menstrual (Kirschbaum y cols., 1999). Fueron incluidas las mujeres en las diferentes formulaciones de anticonceptivos hormonales. Las sesiones de estudio estaban programadas para que ninguna sesión de administración de drogas cayera dentro de la semana “placebo” de anticonceptivos orales.
5 participantes no completaron las pruebas de memoria. Los datos de los tres participantes adicionales se inutilizaron debido a fallos al seguir las instrucciones o por errores del experimentador. Un sujeto adicional se durmió durante una sesión de codificación de memoria, y fue asimismo excluido. Otro sujeto mostró representación de recuerdo que fue 3 SDs menor que la media de registro del recuerdo, y fue así mismo excluido. La muestra final incluyó 22 mujeres y 20 hombres.
Procedimiento. Las sesiones del estudio tuvieron lugar en el Centro de Investigación Clínico y Translacional (CICT) en la Universidad del Hospital de Wisconsin. Los participantes completaron 3 sesiones, cada comienzo en 1600 h. Los participantes se abstuvieron de comer, beber, tomar cafeína y hacer ejercicio durante 2 horas antes de la sesión. La información adicional sobre los procedimientos del estudio pueden encontrarse en un informe sin añadir la representación de recuerdo (Wirth y cols., 2011). El consentimiento escrito bien fundado se obtuvo según las Bases de Investigación Institucional de las Ciencias de la Salud de Wisconsin.
En las primeras dos sesiones (48 horas), los participantes recibieron 0’1 mg/kg del peso corporal de hidrocortisona intravenosa (CORT; cortisol sintético) o fisiológico (0’9%), salina (placebo) en un orden aleatorio de doble ciego, administrado durante unos 30 minutos usando un bombeo programado. Las muestras de sangre para la medición del cortisol en el plasma se cogieron como sigue: 3 muestras antes de cada infusión de droga, 1 muestra durante, 4 muestras en la primera hora que sigue a la infusión mientras que los niveles de cortisol eran elevados, y se recogieron 3 más adicionales durante las segunda y tercera horas después de la infusión, donde descienden los niveles de cortisol. (mirar Figs. 1 y 2 de Wirth y cols, 2011). Esta dosis de CORT en los niveles de cortisol en plasma resultaron mayores que aquellos causados por estresores moderados como el habla pública (Kirschbaum y cols., 1993), pero estaban dentro del rango fisiológico, comparable a los niveles resultantes del ejercicio extenuante o el asma (Fry y cols., 1991; Cydulka y Emerman, 1998). Debería notarse que debido al ajuste de la dosis de CORT por el peso, diferencias sexuales en la cima del cortisol en plasma, con una cima de media de 28.75 (6.88) mg/dL para hombres y 52.94 (8.15) mg/dL para mujeres.
Durante la segunda mitad de la infusión de drogas, cuando los niveles de cortisol estaban significativamente altos en el día CORT (mirar Wirth y cols., 2011), se dio un dibujo de una tasa de exposición para la codificación de la memoria. Durante la exposición en cada sesión, los particip(Diagnósticos antes codificaron 23 dibujos desagradables y 23 neutrales, que fueron expuestos durante 5s (Lang et al., 2001).
Se crearon dos grupos de dibujos psicometralmente igualados para permitir la presentación de diferentes dibujos en las sesiones CORT y placebo. Para mantener a los participantes comprometidos durante la exposición de los dibujos, consideraron a los dibujos  por sus cualidades emocionales.
La tercera sesión (4 días siguieron a la Sesión 2) incluía una prueba de recuerdo libre para la codificación de los dibujos durante las sesiones CORT y placebo. Durante la tercera sesión después de que todos los otros procedimientos del estudio se completaran, se administró un paquete de cuestionarios, que incluían los CAPAN-versión de Rasgos (Watson y cols., 1988), para  la medición de diferencias inter-individuales en el Rasgo NA.
Procesamiento de Cortisol. Las muestras de sangre se centrifugaron para la extracción del plasma, que fue almacenado en -80 grados C hasta el análisis. La evaluación del cortisol se representó con un  paquete evaluador  radioinmune Coat-A-Count (ERI) (Diagnósticos de Asistencia Sanitaria de Siemena), que tenían un límite menor de detección de 0’2 mg/dL. La media inter-evaluación en porcentaje fue 5’9% y la media intra-evaluación fue 4%. Los niveles de cortisol en plasma post-droga se calcularon usando un área bajo la curva con respecto a la media (AUC; y cols., 2003) para las 6 muestras, empezando inmediatamente después de la infusión de droga y después de las 2h tras la infusión. La muestra final, que  era de aproximadamente 3 h después de la toma, no fue incluida en AUC porque 5 sujetos perdieron esa muestra por constricciones de tiempo. El AUC se calculó usando valores logarítmicamente transformados de cortisol.
Análisis de los datos. Analizamos los datos usando regresión jerárquica. La VD era la diferencia entre el recuerdo de los dibujos codificados durante CORT contra el la duración del placebo, lo que refleja la magnitud y dirección de los efectos de CORT en el subsecuente recuerdo para cada individuo (relativo a su propia representación de recuerdo para los dibujos codificados durante el placebo). Las VI eran: 1º: Orden de droga, 2º: AUC de cortisol, 3º: sexo, 4º: Rasgo NA, y 5º: la interacción entre Sexo y Rasgo NA. Orden de la droga y AUC de cortisol se incluyeron primero en el test por cualquier efecto del orden de la administración de al droga (CORT o placebo primero), por la variación en la magnitud del aumento de cortisol, o para ajustar cualquier varianza relacionada con esas variables potencialmente confusas. Sexo, Rasgo NA e interacción se introdujeron hipoteizando que el rasgo NA moderaba los efectos de CORT en la formación de la memoria, y esto variaba según el sexo.
Después, organizamos un conjunto de análisis análogos a los del Estudio 1 en los que examinamos la variación post-droga de los niveles de cortisol después de la administración de CORT relacionados con la representación de la memoria. Por último, examinamos qué resultados variaban basándose en la valencai de los estímulos.

Resultados y discusión

No se vieron efectos de CORT en la memoria: la droga no afectaba significativamente a la representación del recuerdo subsecuente, y Sexo y Droga no interactuaban, p’s > 0.60. Así, en todoslos individuos, CORT no afecta significativamente a la memoria.
Rasgo NA y Sexo moderaban los efectos de CORT en la memoria. Ni el Orden de la droga ni el AUC de cortisol afectaba significativamente al recuerdo subsecuente; ni Sexo ni Rasgo NA en solitario predecían los efectos de CORT en el recuerdo; y la interacción entre Sexo y Rasgo NA predecía significativamente los efectos de CORT en la representación del recuerdo subsecuente, estimado para el 16% de la varianza sobre las demás variables. Las pruebas post hoc muestran que en mujeres, Rasgo NA predice los efectos de CORT en el recuerdo total, r(21) = 0.54, p < 0.01, como que el CORT facilitaba la formación de la memoria preferentemente en mujeres con un mayor Rasgo NA. En hombres, el Rasgo NA y la representación del recuerdo no estaban significativamente relacionados. Sin embargo, cuando se sumaban el Rasgo Na y el PA, lo que refleja el arousal emoconal, el rasgo del arousal emocional predijo los efectos de CORT en el recuerdo total, r(19) = _0.52, p < 0.02, como que CORT facilitaba la formación de la memoria predominantemente en hombres con un menor rasgo de arousal emocional. Así, los descubrimientos para el  rasgo del arousal emocional en hombres en el Estudio 2 era similar a los descubrimientos en el Estudio 1 en los que el aumento del cortisol endógeno estaba relacionado con la facilitación de ala memoria sólo en hombres con un bajo Rasgo NA.
            La unión de ambos estudios. Por usar una manipulación de la droga por  placebo-control en el Estudio 2, nos permitimos usar cada participante como su propio control (examinando las diferencias en la representación de la memoria para las palabras codificadas durante CORT menos placebo). Sin embargo, en el Estudio 1, que no ncluía una condición control, estamos limitados a observar cómo el rasgo NA moderaba la relación entre memoria y variaciones inter-individuales en el estrés inducido por el aumento del cortisol. Para comparar directamente los resultados en ambos estudios, para el Estudio 2 organizamos un conjunto de análisis análogos al Estudio 1: usamos una escisión en la media en el Rasgo A para examinar si el Rasgo NA moderaba la relación entre la memoria y las variaciones inter-individuales en el aumento de cortisol post-droga en el día CORT.
            En las mujeres en el Estudio 2, la variación en el AUC de cortisol post-droga se relacionaba con la representación del recuerdo total sólo en las mujeres con un mayor Rasgo NA. En el grupo de mujeres con un mayor Rasgo NA, la correlación entre el AUC de cortisol post-droga y el recuerdo total era r(9) = 0.84, p < 0.001. En el grupo de mujeres con menor Rasgo NA, la correlación era r(11) = 0.03, n.s. Así, ambos grupos de análisis para el Estudio 2 sugerían que el CORT se relaciona con una mayor facilitación de la memoria en mujeres con un mayor Rasgo NA.
            Sin embargo, en hombres, los resultados no eran significativos usando esos métodos de análisis. Tras una escisión en la media basada en el Rasgo NA, las correlaciones entre el AUC de cortisol post droga y la representación del recuerdo no eran significativas en hombres en el Estudio 2, r’s < 0.30, n.s.  Así, para los hombres del Estudio 2 sólo la primera estrategia de análisis presentada  sugería que el rasgo del arousal emocional mo deraba la relación entre el cortisol y la formación de la memoria.          Los descubrimientos presentados separadamente por categoría de valencia del estímulo: Mujeres. Mayor Rasgo NA predijo una mayor facilitación de la memoria por CORT para las imágenes negativas y neutrales. Cuando se usa la estrategia de análisis similar al Estudio 1 (examinando la relación entre el recuerdo subsecuente y la variación en los niveles de cortisol post droga en el día CORT), mayores niveles de cortisol se relacionaban con la facilitación de la memoria en el grupo de Alto Rasgo NA. Aparece un patrón similar para las imágenes negativas en un nivel-pauta: el grupo de Alto Rasgo NA, r(11) = 0.49, p = 0.10, y Bajo Rasgo NA, r(9) = 0.02, n.s. Así, para ambas estrategias de análisis en mujeres, un mayor Rasgo Na predijo mayores niveles de cortisol relacionados con la facilitación de la memoria para los estímulos neutrales y negativos, descubrimientos estadísticamente significativos o en un nivel-pauta cuando se rompen por un estímulo tipo. Hombres. Como se ha mencionado, el Estudio 2 no reveló una moderación significativa de los efectos de CORT en el Rasgo NA en hombres. Sin embargo, un menor rasgo de arousal emocional (incluyendo los arousal afectivos negativo y positivo) predijo una relación entre CORT y facilitación de la memoria para el recuerdo total en hombres, un descubrimiento más aparente para el recuerdo de las imágenes negativas, pero también aparente en el nivel-tendencia para los estímulos neutros. Así, los descubrimientos para el Estudio 2 no difieren significativamente para los estímulos negativos frente a los neutrales.

            Discusión general

            En dos estudios con diferentes diseños, el Rasgo NA moderaba la relación entre el aumento del cortisol y la formación de la memoria. En el Estudio 1, en hombres con un menor Rasgo NA, se dio un mayor aumento del cortisol endógeno durante el estrés, relacionado con la facilitación de la memoria. Esos datos sugieren que en hombres con un Menor Rasgo NA, el aumento del cortisol durante el estrés podría mejorar el aprendizaje. En hombres con un mayor Rasgo NA, no hay relación entre el aumento del cortisol y la representación del recuerdo. Estos datos posiblemente sugieren que el Alto Rasgo NA debilita o bloquea los efectos facilitatorios del agudo aumento de cortisol en la formación de la memoria en hombres. Estos descubrimientos son algo contra-intuitivos, dando datos que muestran que el mayor estado de arousal emocional aparece para jugar un efecto permisito en los efectos facilitatorios de los GCs en la memoria. (Okuda y cols., 2004; Abercrombie y cols., 2006; Roozendaal y colsl., 2006a). Algunos datos incluso sugieren que el mayor estado de arousal emocional es un prerequisito necesario para los efectos de los GCs en la memoria (Roozendaal y cols., 2006b). Nuestros descubrimientos, sin embargo, sugieren que incluso después del ajuste para el estado del arousal emocional, mayores niveles de cortisol se relacionan con la facilitación de la memoria en hombres con un menor (y no mayor) Rasgo NA.
En el Estudio 2, los hombres y mujeres recibieron CORT y placebo, para que cada participante sirviera como su propio control farmacológico. El Estudio 2 mostraba que el Rasgo NA moderaba los efectos de CORT en el recuerdo consecuente, lo que era aparente cuando la interacción entre Rasgo NA y Sexo se incluía en el modelo estadístico. Los datos en hombres parcialmente replicaron los descubrimientos contra-intuitivos del Estudio 1.En el Estudio 2, aunque el Rasgo NA no se relacionaba con la representación en la memoria, los análisis usan el rasgo de arousal afectivo (sumando Rasgo NA y PA) replicaron el Estudio 1. Este Estudio 2 descubre que los hombres mostraron que el menos rasgo de arousal afectivo se asociaba con unos mayores efectos facilitarorios de CORT en la memoria.
            Contrariamente, en las mujeres en el Estudio 2 un mayor Rasgo NA se asociaba con mayores efectos facilitatorios de CORT en la memoria. En mujeres con un mayor Rasgo NS, el aumento del cortisol aumentaba la memoria para las imágenes desagradables y neutras. Los datos en mujeres son más consistentes con la predicción basada en los estudios manipulativas del estado afectivo, los cuales muestran que un mayor estado de arousal afectivo se relaciona con la facilitación de al memoria (Abercrombie y colsl., 2006; Roozendaal y cols., 2006a).
Debería notarse que no encontramos un efecto principal de CORT en la representación de la memoria en el Estudio 2. Aunque el cortisol y otros glucocorticoides afectan robustamente a la memoria, es un fenómeno variable (con agudos aumentos de cortisol que a veces perjudica y a veces mejora la memoria (Joëls y Krugers, 2007; Champagne y cols., 2008)). Un número de otros estudios de manipulación farmacológica de GCs ha fallado al mostrar los efectos en la memoria declarativa (Lupien y cols., 1999). En suma, otros estudios han encontrado efecos en GCs en un tipo de memoria declarativa pero no en otros tipos (Buchanan y Lovallo, 2001). Muchos factores alteran los efectos de los GCs en el aprendizaje, como el nivel de aumento de cortisol y el tiempo de día (Lupien y McEwen, 1997; Joëls y Krugers, 2007). El aumento del cortisol en el Estudio 2 puede haber sido demasiado alto en el tiempo del día en el que pasamos a los sujetos (1600 h) para observar un efecto consistente en la memoria. Adicionalmente, posiblemente el diseño intra-sujetos mejoró nuestra habilidad para detectar los efectos. Sin embargo, el objetivo de los análisis en humanos presentado aquí era extender el reciente trabajo en animales que muestra que las cualidades duraderas de la historia pasada e individual altera los efectos de los GCs en la memoria. Nuestro objetivo era mostrar que a pesar de los nulos efectos en el cortisol para el grupo entero, las diferencias inter-individuales en el rasgo de estilo afectivo moderan los efectos del cortisol en humanos

Cortisol y memoria: relevancia del rol moderador del Rasgo NA

Entender los mecanismos subyacentes de la vulnerabilidad a los estresares es de gran importancia. El cortisol juega un rol en la cognición emocional en condiciones psicopatológias, como una depresión (Abercrombie y cols., 2011) y desorden de estrés post-traumático (DEPT) (de Quervain, 2008). Algunos individuos podrían exhibir un riesgo mayor para los efectos facilitatorios del cortisol en la memoria para la información amenazadora. Profundamente, DEPT se ha asociado con una mayor sensibilidad neural al cortisol (Grossman y cols., 2006; Yehuda y cols., 2006). Por otra parte, varios datos sugieren que la depresión podría estar asociada con una insensibilidad al cortisol (Raison y Miller, 2003; Pariante, 2009). Algunos individuos deprimidos pueden ser menos sensibles a los efectos del cortisol en el procesamiento neural de la información positiva o neutra, como efectos permisivos en el funcionamiento del hipocampo neuronal (McEwen, 1994; Abercrombie y colsl., 2011). El Rasgo NA y el Sexo podrían estar entre los factores estables que predicen la sensibilidad cognitiva y neural al aumento del cortisol. Los datos en roedores también sugieren que la variación en el entorno temprano de uno (ej: niveles de cuidado materno) crean diferencias inter-individuales tardías que predicen la dirección de los efectos de los GCs en el aprendizaje (Champagne y cols., 2008).
Las intervenciones comportamentales y farmacológicas pueden directamente captar los procesos relacionados con el aprendizaje (Pittenger y Duman, 2008). Como los individuos practican técnicas comportamentales que alteran el rasgo de arousal emocional y/o su fugaz arousal emocional durante el estrés, pueden alterar la naturaleza en la que las hormonas del estrés afectan a la memoria y a la neuroplasticidad. En suma, los datos animales muestran que los antidepresivos aminoran los efectos del estrés crónico en los mecanismos neurobiológicos asociados con el aprendizaje (Pittenger and Duman, 2008). La investigación en humanos acaba de empezar a examinar el rol de los agentes farmacológicos en la mejora del aprendizaje terapeútico (y/o prevención de aprendizaje no adaptativo) (de Quervain, 2008; Norberg y cols., 2008). La manipulación farmacológica de los receptors de corticosteroide durante la psicoterapia es un método sobre el que se hipotiza la mejora del aprendizaje pisocterapeútico.

¿Por qué las diferencias inter-individuales en NA alteran los efectos de cortisol en la memoria?

Los datos en animals muestran que el núcleo basolateral de la amígdala es necesario para los efectos de mejora y desarrollo en GC en la memoria (Roozendaal y cols., 2006a). Las individuos que tienden al afecto negative muestran mejora negative del afecto relacionada con la activación de la amígdala (Abercrombie y cols., 1998; Schwartz y cols., 2003; Oler y colsl., 2010). Posiblemente, el Rasgo NA modera los efectos del cortisol en la memoria en virtud de las diferencias inter-individuales en el límite para la activación de la amígdala.
Es importante que los efectos del estrés y/o los GC en el aprendizaje están a menudo en direcciones opuestas para hombres y mujeres, o aparecen en un sexo pero no en el otro (Andreano y Cahill, 2009). El trabajo en roedores muestra que la amígdala basolateral es necesaria para la inducción de efectos opuestos del estrés en el aprendizaje en hombres frente a mujeres en una tarea de aprendizaje asociativo (Waddell y colsl., 2008). Estos datos de roedores son muy importantes, porque enfatizan el rol de la amígdala basolateral en los efectos del estrés en el aprendizaje y suministran el descubrimiento inicial de que la activación de la amígdala basolateral se necesita para inducir los efectos opuestos en hombres y mujeres.
Sin embargo, los datos de estudios actuales no permiten afirmar las conclusiones sobre las diferencias de sexo (ej., si el Rasgo NA modera los efectos del cortisol de forma diferente para hombres y mujeres), por las limitaciones en nuestro proyecto: en el Estudio 1 sólo se incluyeron hombres; en el Estudio 2 todas las mujeres estaban en la fase activada del uso de hormonas anticonceptivas; y en el Estudio 2 la CORT produjo diferentes niveles de cortisol en hombres y mujeres. Aunque los descubrimientos siguen sin cambiar en el Estudio 2 después del ajuste de los niveles de cortisol (Log Cortisol AUC), las diferencias de sexo observadas pueden deberse a diferencias en la magnitud del aumento del cortisol o a otros factores. Así, la varianza dentro de la muestra de mujeres podría estar relacionadaa las diferentes formulaciones de los anticonceptivos hormonales. El mensaje primario del estudio en curso es que el Rasgo NA se encontró que moderaba repetidamente la relación entre cortisol y la formación de la memoria; no están claras las explicaciones del sexo para las diferencias en la dirección de los descubrimientos. Se necesita la replicación de las diferencias de sexo observadas aquí, y debe determinarse la contribución de la fase menstrual y del uso del anticonceptivo.
Una limitación de este proyecto es que ambos estudios usaron diseños muy diferentes. El Estudio 1 usó una muestra de sujetos con manipulación del cortisol endógeno inmediatamente tras la codificación. La falta de una condición control sin estrés limita las conclusiones que pueden derivarse del estudio 1. El Estudio 2 usó un diseño de medidas repetidas en el que cada participante recibió una administración de CORT o placebo ante del aprendizaje. Porque el Estudio 2 incluía una condición control, se nos permitió examinar los efectos de CORT comparados al placebo, lo que permitió análisis que no dependían solamente de las correlaciones basadas en las diferencias inter-individuales en los niveles de cortisol. A pesar de las diferencias en los diseños del estudio, ambos estudios mostraron que el rasgo del arousal afectivo moderaba la relación entre el cortisol y la relación de la memoria.
Otro factor limitante es que el proyecto en curso no muestra si los resultados dependen de la valencia del estímulo para ser recordado. Aunque el Estudio 1 mostraba moderados efectos del Rasgo NA para las imágenes positivas y neutras, el Estudio 2 no incluía dibujos agradables y no mostró diferencias significativas en la moderación de los efectos del Rasgo NA en la memoria para las imágenes neutrales frente a las negativas. Así, las conclusiones no pueden ser dibujadas en base a los efectos diferenciales basados en la valencia del estímulo. Las investigaciones futuras deben examinar más específicamente si los efectos de moderación del rasgo del arousal emocional en los efectos del cortisol en la memoria dependen de la valencia del estímulo.

Sumario

Estos datos son los primeros que conocemos de examinar cómo el rasgo del arousal afectivo modera la relación entre el agudo aumento del cortisol y al formación de la memoria en humanos. En dos estudios en los que se usan métodos muy diferentes, encontramos que el Rasgo NA moderaba la relación entre el aumento del cortisol y la formación de la memoria. La identificación del rasgo como factores que alteran los efectos de las hormonas del estés en la cognición emocional puede ser esencial para entender por qué algunos individuos muestran resistencia frente a la patología en la cara del estrés.

Conflicto de intereses

Todos los autores declaran que no tienen conflictos de interés.

Referencias

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